• 研究确定了肿瘤可以抵抗癌症免疫疗法的新机制

    2019-06-12 14:45:15

    研究确定了肿瘤可以抵抗癌症免疫疗法的新机制 2017年11月10日 由路德维希布鲁塞尔主任Benoit Van den Eynde领导的路德维希癌症研究已经发现了一种新的机制,通过这种机制,侵袭性皮肤

      研究确定了肿瘤可以抵抗癌症免疫疗法的新机制

      2017年11月10日

      由路德维希布鲁塞尔主任Benoit Van den Eynde领导的路德维希癌症研究已经发现了一种新的机制,通过这种机制,侵袭性皮肤癌黑素瘤的肿瘤可以抵抗癌症免疫治疗。他们的论文发表在Nature Communications上,描述了一种免疫细胞如何诱导肿瘤诱导许多免疫疗法利用的杀伤性T细胞的程序性自杀或细胞凋亡。它还确定了造成这种影响的特定分子相互作用。这种相互作用 - 在被称为FAS的T细胞上的蛋白质和由抑制性免疫细胞产生的配体之间 - 可以被破坏以提高癌症免疫疗法的功效。

      “免疫疗法已经取得了一些令人印象深刻的结果,但仅限于一小部分患者,” Van den Eynde说。 “现在这个百万美元的问题是,我们可以做些什么来改善对这些治疗有反应的患者比例?在肿瘤中存在多种免疫抗性机制。这就是我们在研究中所要解决的问题。“

      研究人员通常将肿瘤移植到遗传上合适的小鼠中以研究免疫疗法的效果。但是这种肿瘤并没有反映人类癌症的发展情况。

       为了生根和生长,肿瘤必须在数月或数年内发展机制以逃避免疫攻击。

      “这就是在临床情况下发生的事情,而这正是我们想要在我们的研究中建模的,” Van den Eynde说。 “如果你只是在一只小鼠身上注射了一百万个肿瘤细胞来制造一个肿瘤,你就不要重述这个过程 - 宿主和肿瘤之间的相互作用,开始的免疫反应然后被肿瘤抑制,或者肿瘤最终摆脱了这种反应。“

      为了概括这一过程,路德维希布鲁塞尔团队设计了一只小鼠来表达致癌基因和一种称为P1A的癌症抗原,但只有在给予某种特定药物的情况下。然后研究人员在他们的模型中诱导了黑色素瘤,并评估了一系列免疫疗法的效果。这些包括针对P1A抗原的癌症疫苗,以及检查点阻断疗法的各种方案,其释放对癌细胞的T细胞攻击。没有人对诱导的肿瘤起作用。然后他们尝试了过继性T细胞疗法(ACT),其中针对肿瘤的T细胞被输注到患者体内。

      “令我惊讶的是,甚至注射1000万个对P1A抗原特异的活化T细胞也不会影响这种诱导肿瘤模型中的肿瘤生长”。 Van den Eynde说。当将相同的诱导癌细胞移植到小鼠中以产生肿瘤时,T细胞疗法总是清除移植的肿瘤。

      相关故事新研究发现高脂肪饮食如何促进结直肠癌的增长新的研究确定了压力如何有利于乳腺癌的生长和传播新的软件在预测卵巢癌的预后方面发现有四倍的优势为了找出原因,研究人员看了一下发生了什么。 ACT提供的T细胞。他们发现,在诱导和移植的模型中,T细胞都充斥着肿瘤并准备对抗癌细胞。但是,在那之后,他们的命运显着不同。

      “我们发现在诱导的肿瘤中,大约一半的T细胞在ACT后4天已经凋亡,” Van den Eynde说。 “这解释了为什么它们不存在:诱导的肿瘤表现得像这些T细胞的汇。这在移植的肿瘤中不会发生。

      由于两种类型肿瘤中的癌细胞相同,研究人员比较了诱导和移植肿瘤中存在的非癌细胞,以探讨可能导致T细胞凋亡的原因。一种类型的细胞,即多形核骨髓衍生的抑制细胞(PMN-MDSC),仅存在于诱导的肿瘤中。 MDSC是一类免疫细胞,已知以各种方式支持免疫逃避。

      诱导肿瘤的分子分析显示诱导肿瘤中的PMN-MDSC表达高水平的称为FAS配体的表面蛋白,当其结合T细胞上的受体时诱导T细胞自杀。研究人员表明,从肿瘤中消耗PMN-MDSC或阻断FAS配体与其受体结合可以恢复T细胞杀死诱导肿瘤的能力。

      “这是这些细胞抑制肿瘤中免疫应答的新机制”。 Van den Eynde说。 “靶向FAS-配体可以是增强免疫治疗药物作用的良好辅助疗法。”他指出,这些药物已经在开发中。与此同时,Van den Eynde和他的团队已经在努力寻找其模型中其他新的免疫抑制机制。

      出处:http://www.ludwigcancerresearch.org/news/ludwig-researchers-uncover-novel-mechanism-which-tumors-evade-variety-cancer-immunotherapies